背 景

BACKGROUND

自从1832年伦敦霍乱大流行期间首次使用低渗盐水混合碳酸氢钠进行静脉输液治疗以来，医生们一直试图通过静脉输液来恢复有效血容量、改善器官灌注、抢救重症患者。在过去30年，脓毒症患者的容量管理方案随着时间的推移而发生了重大变化。2001年发表的Rivers试验结果表明，早期目标导向治疗似乎有益，这使得高容量静脉输液在脓毒症和脓毒性休克患者中迅速流行起来。从相对低容量到高容量的输液策略的文化演变速度很快。整个2000年代，患者在接受治疗的头24小时内接受超过10升的静脉输液并不罕见。不久之后，观察性研究发现，正的液体平衡与呼吸功能衰竭和死亡率的增加有关。2010年代初，随着人们越来越担心高容量复苏会造成伤害，对已经接受的教条进行了重新评估。最佳静脉输液复苏策略的临床不确定性导致医生和医院之间的实践差异很大，这种现象在脓毒症和各个专科的各种医疗状况中均有观察到。一些医生继续采用高容量液体复苏，而另一些医生则采取了限制性液体复苏：给予的液体量低于拯救脓毒症运动推荐的30 mL/kg 。2022年和2023年发表的两项大型随机对照试验(RCT)比较了针对脓毒症相关低血压患者的限制性静脉输液管理策略和宽松性静脉输液管理策略。两项研究均未证明这两种方法在死亡率、血管加压药使用或机械通气方面具有益处。

因此，还需要更多的研究来探索脓毒症初期液体复苏的剂量。本文利用Premier Healthcare Database的数据，对住院第一天期间广泛的静脉补液复苏实践与重症监护病房（ICU）收治的感染性休克和脓毒症患者的死亡率之间的关系进行了描述和分析。

方 法

METHODS

设计和研究对象

本研究从Premier Healthcare Database 获取了2016年1月1日至2019年12月31日（即COVID-19疫情爆发前的4年期间）的去身份化数据（患者、医生和医院均不知情）。该数据库包含约20%美国医院的详细账单数据。鉴于本研究仅使用去识别数据，根据美国国立卫生研究院的政策以及修订后的通用规则，本研究被不需要内部审查委员会审查。本研究纳入了国际疾病分类第十版临床修改(ICD-10-CM)脓毒症和脓毒性休克编码的患者，以及入院时存在感染并伴有急性器官功能障碍的患者。本研究纳入标准：年龄＞18岁，住院第1天从急诊科进入ICU，第1天接受肠外抗生素和静脉输液。住院第1天定义为住院房费记录的第一天。住院前在急诊科接受的静脉输液(占患者的11%)包括在第1天的液体总数中。排除标准分为以下几类:医院、患者或静脉输液。其中1）少于20例的医院，以及超过25%的病例在第1天接受少于500 mL静脉输液的医院。2）不需要液体复苏患者，接受手术的患者，以及第1天静脉液体少于1000毫升的患者。3）其他医院转来的患者。收集患者人口统计学、特征、器官功能障碍和合并症。

主要终点是住院死亡率。主要自变量是基于住院第1天(IVFD1)结束前给予复苏静脉液体组。次要结局是使用血管加压剂、机械通气、利尿剂和接受血液净化治疗。

统计方法

采用多变量线性回归分析，包括方差分析，根据患者特征预测IVFD1患者应接受的平均剂量。这些因素包括：患者人口统计学特征（年龄和性别）、初始静脉补液（电解质紊乱和急性器官功能障碍）以及导致停止静脉补液（终末期肾病、心力衰竭、慢性支气管炎和肺高压）的因素。然后，使用该模型的输出来检查主治医师的平均残差（观察到的-预期的）IVFD1。本研究将医生按平均残差IVFD1递增分为九个大小相等的组。在检查后，将组数减少到五个液体组，以使组之间的IVFD1差异在临床上具有意义：非常低（11%）、低（22%）、中等（33%）、高（22%）和非常高（11%）。对于主次分析，本研究使用逻辑回归确定了每个参与组的结局风险，并对已验证的患者人口统计学特征和疾病严重程度进行了调整。为了创建高危和低危患者亚组，按照预测住院死亡风险的上升顺序对患者进行排序，并将队列平均分为两部分。在亚组分析中，本研究比较了住院第1天需要和不需要血管加压药物的患者以及患有充血性心力衰竭、终末期肾病和肺高压的患者的结局。然后，使用t检验比较了各液体组的主次结局。为了确定与IVFD1相关的死亡差异是否归因于特定医院内医生的实践差异或不同医院间的差异，构建了一个包含医院识别号以及我们主分析中包含的患者变量的固定效应逻辑回归模型。

结 果

RESULTS

患者特征

研究样本包括190,682例败血症(47%)和感染性休克(53%)入院患者，由美国612家医院的24,445名主治医生管理。基线患者特征在液体组之间相似(表1)。与低严重程度组相比，高严重程度组患者脓毒性休克、器官功能障碍和恶性肿瘤的发生率更高。

图1第一天内给予复苏静脉输液的变化。A，根据基线患者特征，观察到的和平均预测的住院第1天结束前静脉输液量(IVFD1)。

控制基线患者特征后，模型预测医生应给予平均范围较窄的IVFD1（95%范围，3.6-4.5 L；图1A）。然而，我们观察到临床实践中IVFD1的平均值存在广泛的差异（95%范围，1.7-7.4 L）。在中等输液组中，医生给予IVFD1的中位数为4.0 L（四分位间距[IQR]，2.4-5.1 L），而在非常低输液组中为1.6 L（IQR，1.0-2.5 L），在低输液组中为3.0 L（IQR，2.0-4.0 L），在高输液组中为4.5 L（IQR，3.0-6.1 L），在非常高输液组中为6.1 L（IQR，4.0-9.0 L）（所有组与中等组相比，P < 0.01）。非常低输液组的医生比模型预测的平均值少给予2.2 L，非常高输液组的医生多给予2.9 L（表2）。例如，我们观察到，在极度缺液组中，有80%的患者接受的IVFD1量不超过2.0升，而在极度高液组中，有46%的患者接受的IVFD1量超过6.0升，有10%的患者接受的IVFD1量超过11.0升。

表2

主要结局与次要结局

与所有其他液体组相比，接受中度液体组患者的调整死亡率降低：-2.5% vs. 非常低剂量组，-1.4% vs. 低剂量组，-0.5% vs. 高剂量组，-2.5% vs. 非常高剂量组（p < 0.01 vs. 非常低剂量组、低剂量组和非常高剂量组；p = 0.06 vs.高剂量组）。观察到的死亡率差异持续存在，但在较低严重程度和无第一天血管加压药物的子组中较小，而在较高严重程度和有第一天血管加压药物的子组中较大（表2）。分析显示，每天（第1-8天）调整后的死亡率风险显示，中度液体治疗组的死亡率益处在第1天结束时出现，并在随后的每一天增加，直至第6天，之后死亡率益处持续存在但不再增加。与总队列相比，中度液体治疗组的医生为患有先天性充血性心力衰竭、终末期肾病和肺高压的患者提供的平均静脉输液量较少（3.1 L）。这些组别的患者的死亡率较非常低或非常高的液体组有所降低。本研究观察到，在接诊的第一天，中等液体组的患者需要的机械通气风险调整率较低：-5.8%比非常低，-2.7%比低，-1.2%比高，-5.1%比非常高（所有比较的p值均小于0.01）。 该发现在较低和较高严重程度的患者群体中、在需要/不需要血管加压药的患者群体中以及患有充血性心力衰竭、终末期肾病和肺高压的患者群体中均持续存在。另外给予非常低或低剂量IVFD1的医生没有开出更高的风险调整后的血管加压药处方，而给予非常高剂量IVFD1的医生则开出了更多的血管加压药（见表2和图2）。

图2经风险调整的医院死亡率、机械通气和参加液体组的血管加压剂使用情况。医院死亡率、机械通气和血管加压药的使用通过文中列出的协变量进行调整。在住院第1天(IVFD1)结束前给予复苏静脉输液。

败血症死亡率在医院内和医院间的差异

平方和分割分析发现，由医生实践解释的变异量大约是由患者特征单独解释的变异量的四倍。使用固定效应回归模型，控制了医院之间未测量的混杂因素，研究观察到，与中等液体组相关的死亡率益处在很大程度上得到了保留(图3)。医院之间复苏实践的差异可能是非常低和非常高液体组中IVFD1显著变化的一小部分原因。另一项分析观察到，可能触发或提示静脉液体复苏暂停的患者特征的存在，仅导致液体组之间给予IVFD1量的微小差异。医生的行为，独立于患者的特点，占了液体组之间给药IVFD1差异的大部分。

图3控制医院间护理差异的风险调整死亡率。这个数字的结果是基于固定效应的逻辑回归，其中612家医院进入模型，协变量用于初级分析。如果观察到的液体组间调整死亡率的差异完全是医院间差异的结果，则用水平固定效应线表示。

讨论

DISCUSSION

本研究利用Premier Healthcare数据库对患有脓毒症和脓毒性休克患者的医生和医院补液复苏实践进行了研究。结果发现，尽管基线患者特征预测患有脓毒症的患者在第1天应接受相对狭窄的平均静脉液体范围（95%范围，3.6-4.5升），但在实践中他们接受了更宽的范围（95%范围，1.7-7.4升）。我们的研究结果表明，由平均给予中等剂量IVFD1（4.0升；IQR，2.4-5.1升）的医生治疗的患者与死亡率降低有关。中等剂量的IVFD1还与机械通气率、血管加压药使用率和新开始血液透析率降低有关。与当前的建议相反，即早期开始使用血管加压药，以及普遍采用早期使用血管加压药以减少复苏液体量的做法，尽管低剂量组的死亡率较高，但我们没有观察到对血管加压药的使用增加。这可能反映了临床管理不当的一个方面，因为有意采用低液体复苏策略的医生通常会通过补充血管加压素来达到平均动脉压复苏目标。在对患有基础心脏病、终末期肾病和肺高压的患者进行的亚组分析中，采用2至3升IVFD1进行复苏与采用较低或较高IVFD1进行复苏相比，与死亡率降低有关。这与之前的研究结果一致，该研究表明，患有先天性心脏病和肾功能衰竭的感染患者在实施要求静脉输液剂量为30毫升/公斤的感染综合治疗方案后，死亡率降低。最后，一项考虑了医院内和医院间差异的分析发现，观察到的IVFD1变化中的大部分可归因于医院内医生行为的变化。医生的行为，无论患者的特征是否触发了静脉输液复苏或导致停止静脉输液，都解释了观察到的IVFD1实践变化中的大部分差异。

本研究为2023年“脓毒症诱导低血压的早期限制性或自由液体管理（CLOVERS）”试验以及随后的系统分析提供了更多背景信息并对其进行了扩展，这些研究显示，对于脓毒症患者而言，限制性或自由液体复苏策略均无益处。现有的RCT研究中，CLOVERS研究最接近本研究人群，该研究在急诊室早期入组患者，并在ICU的前24小时内对其进行随访。CLOVERS研究具有4.5%的绝对死亡率降低的统计学功效，但观察到两组间无显著差异（14.0% vs. 14.9%）。该研究的试验方案导致限制性组在入组后的第一天内接受3.3 L的平均静脉输液量，而自由组则为5.5 L（包括入组前和入组后的输液量）。虽然本研究的总体人群死亡率为18.5%，高于CLOVERS研究，但经研究预测，比较3.3 L与5.5 L的静脉输液量时，不会观察到显著的死亡差异。这些输液量位于我们U形死亡曲线的相对等和相反的两侧（图3）。我们观察到的死亡率表明，如果要检测出液体治疗组和对照组之间2.5%的死亡率差异（假设80%的功效和95%的置信度），那么需要超过7680名研究参与者（考虑到全球脓毒症的巨大健康负担以及预防死亡所需的相对较低的治疗人数）。因此，这样的试验是必要的。

本研究具有三项主要的临床实践及研究启示。其一，极低补液组所关联的死亡率上升，为“拯救脓毒症运动”所推荐的30毫升/千克静脉补液冲击疗法提供了支持。尽管医生应始终考量患者的个体临床状况，但数据表明，极少患者应接受少于2.0升的IVFD1。这与CLOVERS试验相符，在该试验中，限制组在最初24小时的护理中平均接受了3.3升的补液。与无这些合并症的脓毒症患者相比，患有充血性心力衰竭、终末期肾病和肺动脉高压的患者应接受更少的IVFD1量（中位数为2 - 3 升）。本研究还表明，IVFD1存在一个取决于患者的上限，超过此上限，所有患者的额外复苏都与死亡率上升相关。这与已研究静脉补液复苏和脓毒症死亡率的人工智能脓毒症模型一致。其二，所观察到的院内和院间分析表明，与死亡率增加相关的IVFD1过度变异，主要归因于医生的差异，而非医院之间护理的差异。重症护理指南、医院和机构应通过脓毒症复苏教育项目以及预填充的脓毒症静脉补液处方集（建议包含最小和最大补液限度），致力于减少医生在静脉补液管理方面的差异。其三，在规划未来的随机对照试验（RCTs）时，应考虑所报告的死亡率影响和IVFD1补液量。在对更多不同的补液组进行前瞻性测试之前，医生应避免为大多数脓毒症重症监护病房（ICU）患者输注少于2.0升或多于5.0升的IVFD1。

本研究存在局限性。首先，观察性研究设计无法确定IVFD1与脓毒症死亡之间的因果关系。虽然本研究设计容易受到混杂因素的影响，但如果存在显著的混杂因素，预期在非常低的液体组和低液体组中观察到的应该是降低而不是增加的死亡率。其次，Premier数据库缺乏关于抗生素使用时间和适宜性的详细数据，这些因素与改善脓毒症预后有关。这些以及其他未测量的变量，如病原体毒力、源控制时间和休克的伴随驱动因素，可能导致研究混杂。第三，使用ICD-10编码方法已被证明低估了脓毒症的流行率。虽然医院之间的编码差异确实存在，但ICD-10脓毒症病例识别的性能范围却有很大差异。本研究试图通过包括因急性器官功能障碍而编码感染的患者以及因脓毒症入院而编码为脓毒症的患者来减轻这种影响。此外，使用ICD-10代码来识别基础合并症将不可避免地涵盖一系列疾病。可能在不同液体组之间的疾病进程频率看起来相似的情况下，本研究的建模方法可能没有完全控制因疾病严重程度而产生的混杂因素。第四，本研究的数据缺乏患者体重和身高信息。因此，无法报告体重调整后的IVFD1剂量。第五，不到3%的医院报告了使用侵入性或非侵入性血流动力学监测来个体化调整静脉输液的数据，Premier数据库缺乏患者临床症状或医院流程用于指导液体管理的数据。已证明基于血流动力学的、个体化调整的静脉输液复苏可以避免过度的静脉输液，并可能降低脓毒症死亡率。可能更大程度地采用个体化液体复苏策略会导致不同的实践和更好的结果。

结 论

CONCLUSION

对于患有脓毒症和脓毒性休克的患者，给予的复苏静脉输液量差异很大，由平均给予中等量静脉输液治疗的患者，其死亡率较低。这种复苏静脉输液量的差异主要归因于医院内医生实践的差异，而与医院无关。除非临床情况要求采用不同的实践，本研究数据表明，对于患有脓毒症和脓毒性休克的患者，应采用适度的静脉输液复苏方法，避免过度限制或过度给予静脉输液的极端做法。基于我们的观察进行的随机对照试验是必要的。

原始文献：

Corl KA, Levy MM, Holder AL, Douglas IS, Linde-Zwirble WT, Alam A. Moderate IV Fluid Resuscitation Is Associated With Decreased Sepsis Mortality. Crit Care Med. Published online August 23, 2024. doi:10.1097/CCM.0000000000006394