指南

ERS/ESICM/ESCMID/ALAT严重社区获得性肺炎管理指南

西南医科大学附属医院重症医学科 朱小烽翻译，高晓岚审校

简介

社区获得性肺炎（CAP）是一种非常常见的呼吸道传 染病。一般来说，每年每1000名居民中有1至25例。该疾病的发病率在男性、患有人类免疫缺陷病毒（HIV）的个体以及有合并症的患者中更高，特别是患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者。大约40%的CAP患者需要住院治疗，其中5%的患者会被送入重症监护室（ICU），主要是由于休克或需要有创或无创机械通气。严重社区获得性肺炎（sCAP）是用来描述那些需要器官支持而被转入ICU的社区获得性肺炎（CAP）患者的接受术语。一个大型队列(CAPNETZ）的数据显示，最初不符合这些标准但随着时间推移病情恶化的患者死亡率最高（入院时的sCAP：17%；第4至7天的sCAP：48%）。各国和各地区的ICU可用床位情况差异很大，各国的ICU收治标准也有很大不同；因此，这些因素可能导致不同的结果，因为被收治到ICU的病人可能呈现的临床严重程度非常不同。尽管在过去的十年中，CAP住院患者的30天死亡率有所下降，但SCAP的死亡率仍然高得令人难以置信。来自西班牙和美国（USA）的两项大型单中心和多中心观察性研究最近证实了这种增加的死亡率。当患者出现休克（高出22%）或侵入性机械通气（高出25%），或两者兼有（高出30%）时，由于社区获得性肺炎（sCAP）导致的总体死亡率增加了20%。此外，sCAP是急性呼吸窘迫综合征最常见的原因之一，在因肺炎球菌性CAP住院的患者中约有3%被报告。

关于sCAP的微生物原因，很少有研究具体报道病因 。2019年，一项大型单中心观察性研究显示，肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、病毒和军团菌属是最常见的致病菌。然而，其他所谓的"非核心"病原体，如铜绿假单胞菌和肠杆菌，也会引起不同比例的病例。这些病原体的流行程度将取决于患者中存在的风险因素，因此，每个医院的转诊人群也会有所不同。在机械通气的病人中更经常观察到多微生物感染（24%对14%）。近年来，快速分子技术的临床应用表明，病毒，如流感、呼吸道合胞病毒和严重急性呼吸道综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2，也许构成了sCAP的最初原因，同时与肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌的病毒-细菌混合感染(20-30％）。

欧洲呼吸学会（ERS）发起了一个特别小组，以制定新的国际SCAP指南。其他欧洲学会，包括欧洲重症医学会（ESICM）和欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）以及拉丁美洲胸科协会（ALAT），也被邀请参加并任命了他们的代表。

以下是小组概述的成人sCAP的考虑因素：

1、sCAP指的是需要进入ICU的CAP。然而，由于在没有休克或需要机械通气的情况下，ICU收治的标准可能存在异质性，因此对这一人群的建议应谨慎提供。

2、在这些指南中，我们不会考虑免疫抑制患者，例如那些正在接受皮质皮质醇或化疗治疗、接受移植、患有血液恶性肿瘤或HIV、CD4计数低于200的患者。

问题1：对于sCAP患者，在目前的血液和呼吸道样本检测的基础上，是否应该增加快速微生物学技术？

证据概述和理由

在经过筛选的4119条参考文献中，有一项系统综述 (由28项观察性研究组成）和一项RCT被列为相

关研究，并根据GRADE标准进行了评估。这些研究专注于呼吸道病毒病原体的微生物学鉴定。为了进一步补充建议，还进行了额外的手动搜索，以识别有关细菌或抗生素耐药细菌病原体的研究。对这些补充证据进行了叙述性分析，没有用GRADE进行评估。

多重PCR检测最大的潜在好处是能够针对未被发现的抗生素耐药病原体快速调整抗生素（补充材料）。大多数基于培养的诊断在等待结果期间， 48-72小时的不适当的抗生素治疗已被证明与CAP的不良后果有关。对铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的不恰当抗生素治疗的不良影响更大，而且PCR的特异性很高，因此 有必要提出建议。过量使用抗生素对个别患者可能造成的潜在危害包括药物本身的毒性以及选择出更多抗药性病原体，包括继发性肺炎和艰难梭菌感染。对社会更广泛的影响包括增加抗生素耐药性感染传播的风险以及相关的任何成本。

使用多重PCR检测的潜在危害包括成本以及基于假阳性PCR结果不当地增加抗生素使用的可能性。证据表明，在大多数PCR阳性的情况下，阴性培养结果是假阴性。这种培养/PCR不一致的情况不太可能发生在需要不同于常规CAP治疗的抗生素的耐药性病原体上。目前没有适当的成本效益分析，因为大多数多重PCR检测的潜在益处尚未考虑检测成本和抗生素获取成本。

本建议的假设是，所有患者都已开始接受β-内酰胺类药物（如头孢曲松、头孢他啶或相当于阿莫西林的药物）与氟喹诺酮类药物或大环内酯的联合治疗，这符合sCAP的一些临床指南。在升级治疗（针对常规治疗未覆盖的病原体）或降级为联合治疗的单一药 物或比经验治疗更窄的药物时，应评估使用额外的诊 断测试。 因此，使用多重PCR检测的最有力的理由是在开出或考虑使用非标准的sCAP抗生素时。

不幸的是，大多数关于分子诊断的文献并没有直接解决这个问题。相反，PCR结果直接与常规临床实验室培养获得的结果进行比较，偶尔会分析如果治疗基于这些结果，抗生素治疗理论上会发生的变化。由于呼吸道培养既不是100%敏感也不是100%特异性的，只有临床数据才能确定基于PCR结果的抗生素管理的真实安全性。在任何多重PCR平台上，病原体的有限数量仍然引发了对可能对规定的抗生素有反应的罕见病原体的不确定性。尽管操作特性非常稳健，但基于PCR结果的临床管理有限数据构成了将其分类为仅支持使用的中等证据的理由。

我们还将我们的建议限制在商业化的平台上。此外，我们将重点放在多重PCR技术上，而不是更有限的PCR检测或其他分子技术。然而，使用具有类似操作特点的其他分子技术，如多重PCR平台，预计也会有类似的好处和风险。例外情况是仅在潜在的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）病例中使用有限的PCR小组进行金黄色葡萄球菌和mecA基因检测。关于mecA基因的检测，（1）MRSA的定植不能与感染区分开来，（2）检测金 黄色葡萄球菌是必须的，因为很大一部分Coag-ulase阴性葡萄球菌（CoNS）也携带这种基因。这种有限的检测方法有着广泛的应用，是RCT中唯一采用的PCR检测方法，用于管理疑似MRSA肺炎的通气患者（包括患有sCAP的患者）的万古霉素或利奈唑胺的给药。

其他考虑因素

许多机构可能已经为不同的多重PCR板购买了诊断平台。消耗品的成本可能会超过大多数机构的成本。

对sCAP的经验性抗生素处方。也就是说，成本节约将体现在临床结果和抗生素耐药性选择这些更难以衡 量的终点上。

最佳的实施要求迅速将结果通知给处方医生，甚至在24小时内。如何持续提供检测和报告结果的后勤保障是实施的一个主要考虑。

建议的研究重点

• 在仅通过PCR检测到军团菌或支原体的sCAP患者中，停用经验性β-内酰胺类抗生素的安全性。

• 在细菌多重PCR检测为阴性后，停用所有抗生素治疗病毒性社区获得性肺炎的安全性。

• 在细菌和病毒多重PCR阴性且无其他抗生素适应症的情况下，停用所有抗生素的安全性。

• 引起sCAP的病原体，如细菌和病毒的多重PCR均为阴性。替代性诊断方法，如对PCR和培养物阴性的病例进行元基因组测序。

• 在临床上怀疑有CAP而多重PCR阴性的情况下，可选择经验性抗生素策略。

问题2：对于低氧血症的sCAP患者，最初是否可以使用无创机械通气或高流量鼻氧--而不是实施标准给氧，以避免插管并降低死亡率？

证据概述和理由

在已发表的研究中，高流量氧疗的生理效应已被充分阐明。能够输送高比例的吸入氧，同时在气道中产生低水平的正压，产生轻微的呼气末正压效应，并冲洗上呼吸道，从而清除死腔。在成人ICU入院的急性呼吸衰竭患者中进行的第一批HFNO试点研究包括CAP患者。这些研究表明，与标准氧疗相比，高流量鼻导管氧疗（HFNO）更舒适，能提供更好的氧合，并且与较低的呼吸频率相关。此外，在自主通气期间，呼吸努力可能会加重肺损伤并导致患者自我造成的肺损伤。一项大规模的随机对照试验（RCT），也包括了社区获得性肺炎（CAP）患者，并比较了高流量氧疗与标准氧疗和面罩无创通气（NIV），结果显示，在动脉氧分压与吸入氧分数（PaO2/FiO2）比率≤200 mmHg的患者中，使用HFNO治疗的插管率有所降低。然而，最近的生理数据显示，通过头盔提供的非侵入性通气（NIV）比高流量鼻导管氧疗（HFNO）更能有效减少患者的呼吸努力（最终降低跨肺压），特别是在基线吸气努力强度大和氧合受损更严重的患者中（PaO2/FiO2比率<150 mmHg）。在过去几十年中，非侵入性通气在急性低氧性呼吸衰竭患者中的使用显著增加。NIV相对容易使用，甚至可以在重症监护病房之外应用（例如，急诊室、高依赖性病房），只要确保对早期发现有失败风险的患者进行充分监测。

在经过筛选的519篇参考文献中，有6篇相关的RCTs被纳入综述。对这六项随机对照试验（RCTs）进行的分析，这些试验包括患有社区获得性肺炎（CAP）和急性呼吸衰竭的患者，评估了在415名患者中使用无创通气（NIV）与399名接受标准治疗（仅氧气）的患者。研究表明，在减少气管插管的需要方面显示出了明确的益处。同样值得注意的是，在这些研究中，有426名患者（占814名患者总数）是免疫功能受损的急性呼吸衰竭患者（在室内空气条件下，PaO2<60 mmHg，呼吸急促>每分钟30次，呼吸困难，呼吸窘迫，或静息时呼吸困难）。然而，死亡率(ICU、医院、28天和90天以及6个月）在接受NIV和传统治疗的病人之间并无差异。这些数据的重要局限性包括无法对所采用的干预措施进行盲化评估，以及确定患者是否治疗失败的主观性。

唯一比较高流量鼻导管氧疗（HFNO）与常规氧疗的研究是由Frat等人进行的。这些作者评估了HFNO在106名急性呼吸衰竭患者中的效果，与接受无创通气（NIV）治疗的110名患者和接受标准氧疗的94名患者进行了比较。HFNO在减少气管插管方面显示出非显著性的趋势。ICU的死亡率没有差异。与使用标准氧气的患者相比，接受HFNO的患者的医院和90天死亡率较低。

关于分析，由于干预措施的性质，无法实施盲法。效果的置信区间也很宽，无法进行显著的益处或伤害评估。最后，高流量鼻导管氧疗（HFNO）的效果可能在住院期间最为明显；因此，观察到的后期生存差异很可能是由于干预以外的其他因素所致。

根据现有的证据，对sCAP患者选择NIV还是HFNO 并不明确。然而，对于那些主要问题表现为持续下降的PaO2/FiO2比率（如最近在2019冠状病毒病（COVID-19）大流行期间所见）的低氧血症患者，我们建议使用高流量鼻导管氧疗（HFNO），并且没有增加呼吸功[51, 52]。对于那些表现为社区获得性肺炎（sCAP）、低通气或呼吸功增加的患者，我们建议使用无创通气（NIV）（这不在建议总结中）。

对于当前的PICO，我们已经将降低死亡率作为最重要的益处。然而，避免气管插管和减少住院时间也对患者有直接益处。此外，在许多其他呼吸系统疾病（例如，肺水肿和COPD）的研究中，避免气管插管与降低死亡率有关。因此，尽管存在不确定性，我们还是建议使用这些干预措施。

其他注意事项

NIV（无创通气）广泛可用。HFNO（高流量鼻导管氧疗）也越来越普及。然而，与使用简单鼻导管氧疗相比，这些干预措施可能相对昂贵。使用高流量氧疗系统，如HFNO，可能会加剧氧气的潜在短缺。考虑到这些成本差异和整体适度的成本，使用HFNO代表了资源的良好利用。

建议的研究重点

• 需要进行临床研究来确定哪些患有社区获得性肺炎（sCAP）的患者最有可能从使用无创通气（NIV）或高流量鼻导管氧疗（HFNO）治疗中受益，以避免插管和降低死亡率。

• 对有呼吸衰竭风险的患者，使用NIV或HFNO 进行预防性治疗，以防止插管。

• 长期研究评估NIV和HFNO对6个月和1年的死亡率、再入院率和功能状态的影响。

问题3：当使用sCAP的初始经验性治疗时，是否应该使用大环内酯类或氟喹诺酮类药物作为联合治疗的一部分，以减少死亡率和不良临床结果？

证据概述和理由

在经过筛选的1696篇参考文献中，有17项观察性研究被认为是相关的，并被纳入审查范围。没有发现对大环内酯类药物与氟喹诺酮类药物以及β-内酰胺类药物作为sCAP患者的经验性抗生素治疗进行正面比较的RCTs。然而，我们不能忽视在观察性研究中，除β-内酰胺类药 物外，使用大环内酯类药物与氟喹诺酮类药物治疗的患者，其死亡率和对呼吸支持的需求都明显降低。尽管氟喹诺酮是“干预措施”，而大环内酯类是“对照组”，但我们决定与我们的方法学家达成一致，调换两者的地位，并推荐使用大环内酯类（而不是建议不使用氟喹诺酮）。

使用大环内酯类药物或氟喹诺酮类药物治疗的患者的死亡率分别为19.4%和26.8%（OR 0.68，95% CI 0.49–0.94；p = 0.02）。25年前进行的一项随机多中心试验比较了青霉素加氧氟沙星与阿莫西林-克拉维酸加红霉素的疗效。该研究未发现死亡率有差异。两项观察性研究显示30天死亡率没有差异。一项在九个欧洲国家的27个ICU进行的前瞻性观察性和多中心研究显示，大环内酯类药物与较低的ICU死亡率相关（HR 0.48, 95% CI 0.23–0.97; p = 0.04）。这项研究还提供了对更严重患者（表现为严重脓毒症和脓毒性休克）的亚组分析，结果相似（HR 0.44, 95% CI 0.20–0.95; p = 0.03）。关于其他结果，所有数据均来自仅包含sCAP患者或sCAP和非严重CAP混合队列的观察性研究。

仅在一个研究中评估了治疗失败的情况，结果显示使用氟喹诺酮类药物与大环内酯类药物加上β-内酰胺类药物治疗sCAP（社区获得性肺炎）患者之间没有差异。在两项观察性研究中评估了需要侵入性或非侵入性通气的需求，结果显示使用氟喹诺酮类药物治疗的患者这一结果的发生率更高（相对风险1.17，95%置信区间1.07-1.28）。两项观察性研究评估了败血性休克的发生率，显示没有差异（相对风险0.85，95%置信区间0.27-2.66）。值得注意的是，尽管在观察性研究中进行了评估，但两个重要结果（死亡率和发生侵入性或非侵入性机械通气）在使用氟喹诺酮类药物治疗的sCAP患者中比使用大环内酯类药物的患者更为频繁。

氟喹诺酮类和大环内酯类抗生素的安全性特征是众所周知的。两者都属于与QT间期延长和心脏毒性相关的抗生素类别。大环内酯类，包括阿奇霉素，可能会引起QTc间期延长，为尖端扭转型室性心动过速的发生埋下隐患。此外，当系统性使用氟喹诺酮类药物时，它们与可能同时发生且涉及肌腱、肌肉、关节、神经和中枢神经系统的致残性且可能永久性的严重不良反应相关。氟喹诺酮类和大环内酯类的不良事件并未被特别工作组视为关键结果；系统评价所评估的小型研究没有足够的能力来测试氟喹诺酮类和大环内酯类之间的安全性差异。同时，考虑额外抗生素对耐药性选择的影响以及它们对微生物群的影响也很重要。

该工作组选择比较氟喹诺酮类药物和大环内酯类药物的两个主要结果是总体和30天内的死亡率。还评估了其他结果以确定资源消耗（住院时长）和严重程度。这些结果是基于现实世界的，对患者、医疗专业人员和政策制定者来说最为重要。这些结果在决策过程中至关重要。关于接受大环内酯类药物与氟喹诺酮类药物加用β-内酰胺类药物作为经验性抗生素治疗的社区获得性肺炎患者的死亡率的大多数数据来自17项观察性研究，样本量大，但质量非常低，存在严重的偏倚风险和不一致性。

其他考虑因素

关于成本效益，以及与我们的推荐相关的直接和间接成本，最近的数据表明，在非ICU病房针对社区获得性肺炎（CAP）的首选抗生素治疗策略（无论是β-内酰胺单药治疗、β-内酰胺/大环内酯类联合治疗，还是氟喹诺酮单药治疗）中，前者没有显著差异。目前尚未发表具体数据，比较在住院的社区获得性肺炎（sCAP）患者中，将大环内酯类药物与氟喹诺酮类药物添加到β-内酰胺类抗生素作为经验性抗菌治疗时的成本效益以及直接和间接成本，并进行特定亚组分析。 建议的研究重点

• 应该运行一个设计良好的、国际性的、多中心的随机对照试验（RCT），以评估大环内酯类药物与氟喹诺酮类药物相比，在作为经验性抗生素治疗方案中，与β-内酰胺类药物联合使用时，对重症社区获得性肺炎（sCAP）患者的疗效。该试验应考虑包括住院期间、重症监护病房（ICU）和30天内的死亡率等结果。

• 在对患有社区获得性肺炎（sCAP）的患者进行经验性抗生素治疗时，应评估大环内酯类与氟喹诺酮类以及β-内酰胺类药物在成本效益、不良事件、药物相互作用和耐药性方面的差异。

• 应考虑进行亚组分析，包括1）使用氧气治疗与 NIV与有创通气治疗的SCAP患者 ；2）伴有和不伴有脓毒症/脓毒性休克的sCAP患者；3）接受特定大环内酯类抗生素（例如，阿奇霉素 vs 克拉霉素 vs 红霉素）和特定氟喹诺酮类抗生素（例如，左氧氟沙星 vs 环丙沙星 vs 莫西沙星）治疗的患者；4）病原体（绿脓杆菌）。

• 探讨大环内酯类药物治疗的持续时间（3天或5天 ），以利于降级治疗和抗炎作用。

问题4：在患有社区获得性肺炎（sCAP）的患者中，血清降钙素原（PCT）能否用来减少抗生素治疗的持续时间，并与其他未通过连续生物标志物测量指导的标准护理相比，改善其他治疗结果？

证据概述和理由

抗生素总消耗量是减少抗生素负担及其不良影响的重要目标，同时确保不会对结果产生负面影响。

这在被转入ICU的sCAP患者中尤其相关。研究主要在一般CAP中进行，关于sCAP的数据较少，这些研究检查了在减少或停止使用抗生素时的生物标志物。Cochrane对下呼吸道感染的综述报告称，PCT能够安全地减少抗生素治疗的天数。在最近对包括CAP在内的呼吸道感染进行的个体患者数据荟萃分析中，作者报告称PCT能够将抗生素使用时间缩短2.4天，并且报告了较低的不良反应。这些荟萃分析包括了不同严重程度和非CAP感染的研究。

在筛选的1696篇参考文献中，由于纳入了高比例的社区获得性肺炎（CAP）患者，有三项随机对照试验（RCTs）被选为与sCAP相关。Nobre等人]在单中心研究了79名因严重脓毒症或脓毒性休克而入住ICU的患者，显示对照组的抗生素治疗中位持续时间为9.5天，而干预组为6天（p = 0.15）。Bouadma等人调查了621名因严重脓毒症或脓毒性休克而入住ICU的患者，发现对照组中CAP患者的抗生素治疗中位持续时间为10.5天，而以降钙素原（PCT）指导的干预组为5.5天（p = 0.001）。这两项研究中死亡率、住院或ICU停留时间没有差异。De Jong等人进行了更大规模的研究（1575名ICU入住患者），报告称对照组的抗生素治疗中位持续时间为9.3天，而以PCT指导的组为7.5天（p = 0.001）。PCT组的死亡率较低（19.6%对比25%；p = 0.01）。

基于降钙素原指导的抗生素治疗持续时间显著缩短。医院和ICU的住院时间没有差异。由于不精确性和间接性，整体证据质量较低。

抗生素疗程的指导也与观察到的现象有关，即在病毒性社区获得性肺炎（CAP）的细菌共感染中，降钙素原（PCT）水平可能不会升高。对于金黄色葡萄球菌败血症性CAP的患者，必须根据特定指南维持所需的治疗疗程，不能因PCT而缩短。对于抗生素治疗疗程，指示临床稳定的感染和临床参数在指导抗生素疗程方面是决定性的。也就是说，当达到临床稳定，并且抗生素治疗疗程在5到7天之间时，生物标志物在临床益处方面并没有增加太多。

此外，一些随机对照试验（RCTs）是在CAP（社区获得性肺炎）指南中推荐的抗生素治疗持续时间为5-7天时进行的，这意味着生物标志物指导的治疗组与常规护理进行了比较，而不是与RCT中应有的最佳标准护理进行比较。否则，对照组的抗生素治疗持续时间会更短。这构成了RCT结果的另一个限制：对照组的抗生素治疗持续时间。

感染（细菌性）或细胞内病原体。与临床稳定性相关的参数在指导抗生素治疗的持续时间方面是决定性的；PCT水平可以被临床医生超越。对于sCAP患者的抗生素治疗持续时间应在地方层面上进行评估，以确定PCT是否对减少sCAP患者的治疗持续时间有影响。与抗生素管理计划相关的结果也将从减少抗生素过度使用中受益，这降低了不良反应的可能性。尽管抗生素使用量有所减少，但对结果产生负面影响的可能性很可能不会发生。专家组决定提出一个条件性建议。我们承认，目前5天抗生素治疗的建议排除了在没有sCAP的患者中进一步显著减少抗生素天数的可能性。此外，在全球范围内实施抗生素管理计划时，必须考虑连续PCT测量的可行性问题以及对成本的潜在影响。

其他考虑因素

成本效益没有系统地进行审查，而且小组一致通过共识认为可能对公平性没有影响。

建议的研究重点

• 针对患有社区获得性肺炎（sCAP）的患者进行的临床试验，旨在确定使用降钙素原（PCT）是否可以减少无细菌病因患者的不必要抗生素暴露、治疗失败和并发症。

• 在伴有社区获得性肺炎（sCAP）和感染性并发症的患者以及重症监护患者中进行的随机对照试验（RCTs）。

• 需要进一步研究以确定根据sCAP病因的生物标志物的有用性。

• 提供与其他生物标志物或生物标志物组合或面板比较的随机对照试验（RCTs）。

问题5：在确诊流感的重症社区获得性肺炎（sCAP）患者中，应将奥司他韦加入标准治疗吗？

证据概述和理由

在寻找比较流感抗病毒治疗与无治疗（或安慰剂）的系统评价和前瞻性研究时，检索并筛选了1143篇参考文献。无法识别出在ICU住院患者中的任何随机对照试验（RCTs）。然而，从荟萃分析中提取的数据被认为足以提出这一建议。2014年的一项包含5103名年龄在16岁或以上、患有流感H1N1肺炎的ICU住院患者观察数据的个体数据荟萃分析显示，与未治疗患者相比，接受奥司他韦或扎那米韦治疗的患者死亡率降低（OR 0.72，95% CI 0.56-0.94）。分析已根据治疗倾向得分以及皮质皮质醇和抗生素的使用进行了校正。在这项研究中，与未治疗相比，后期使用抗病毒药物治疗与死亡率降低之间也存在关联（调整后的OR 0.65，95% CI 0.46-0.93）。

已经进行了一些随机对照试验，这些试验包括住院患者（其中一些也选择了ICU住院患者），并且还包括了一个未接受抗病毒治疗的对照组。在2018年Ramirez等人的研究中，包括了因下呼吸道感染而住院的成人患者。然而，只有大约13%的纳入患者在基线时被收入ICU。该研究只有74名确诊流感的患者，并且结果没有单独为ICU住院患者呈现。延迟使用神经氨酸酶抑制剂可能带来的潜在危害是增加对曲霉菌继发感染的易感性。

目前，大多数（国际）指南推荐使用奥司他韦治疗由流感引起的重症社区获得性肺炎（sCAP）。这一指导是基于在不同人群中进行的研究结果的推断，即主要是轻度患者，非住院患者。由于缺乏关于在重症监护病房（ICU）收治的流感患者治疗的随机对照试验（RCTs），建议必须完全基于观察性数据制定。我们承认有必要进行高质量的随机临床试验，以研究奥司他韦在ICU中的有效性；

然而，这将是一个挑战，因为对照组将被剥夺在指南中推荐的药物。有趣的是，新的抗病毒药物可能被发现比奥司他韦更优越。然而，我们承认，来自个体患者数据荟萃分析的一个大数据集报告称，需要重症监护病房护理的流感患者的死亡率有所降低。

其他考虑因素

尽管在大流行之外，奥司他韦的资源使用相对有限，但这些药物对个人和社会在财务上都有成本，以及与开发药物耐药性和治疗引起的不良反应的潜在影响相关。此外，使用这种药物治疗ICU住院患者可能会导致其他已被证明治疗有效的患者的供应问题。

建议的研究重点

• 确定奥司他韦是否能降低因疑似流感引起的严重社区获得性肺炎患者的死亡率、器官支持时间和重症监护病房住院时间。

• 评估使用其他抗病毒药物如巴洛沙韦马布西尔的（额外）治疗的益处。

• 为了确定其他抗病毒疗法或免疫调节疗法是否能降低因怀疑或证实为流感引起的重症社区获得性肺炎（sCAP）患者的死亡率、器官支持时间和重症监护病房（ICU）住院时间，当这些疗法在症状出现超过48小时后才开始时。

• 由于缺乏令人信服的证据，需要进一步的研究来评估奥司他韦的经验性使用在疑似流感相关重症社区获得性肺炎（sCAP）中的持续时间和有效性。

问题6：在特定的社区获得性肺炎（sCAP）人群中，将皮质醇添加到抗生素治疗中，与不使用皮质醇治疗相比，是否会导致更好的治疗结果？

证据概述和理由

我们的系统性检索找到了267篇参考文献，其中六篇是相关的随机对照试验（RCTs）。

用于此推荐的数据包括Meduri等人最近发表的一项随机对照试验（RCT），其患者数量超过了所有其他RCT的总和。这项RCT包括了584名符合ATS/IDSA标准的社区获得性肺炎（sCAP）患者，并进行了为期21天的双盲安慰剂对照研究，使用甲基强的松龙（40毫克甲基强的松龙7天，20毫克7天，12毫克7天）。在60天死亡率方面，甲基强的松龙组和安慰剂组之间没有显著差异（16%对比18%；调整后的OR为0.9，95%置信区间为0.57-1.4）。

在其他包含的随机对照试验中，我们的荟萃分析显示，皮质醇导致了不同结果的显著减少，即死亡率、休克、败血性休克、机械通气时间、接受机械通气的患者数量和/或晚期治疗失败的频率（补充材料）。使用皮质醇并没有显著增加肠道出血。只有一项研究报告了高血糖，且有趋势显示皮质醇治疗会导致血糖升高。并非所有试验都系统地研究了不良事件，但在那些研究中，与皮质醇使用相关的不良事件是相似的。

Torres等人进行的一项研究中，患者既有sCAP（根据ATS标准或肺炎严重指数风险类别V，其中75%在入组时被收入ICU）也有入院时C反应蛋白（CRP）>150 mg·L−1。在干预措施下，晚期治疗失败显著减少（p=0.02）（13%对比31%，包括肺部影像进展、晚期机械通气和晚期脓毒性休克）。使用皮质醇治疗后，死亡率绝对降低了5%（无显著性差异）。18%接受皮质醇治疗的患者和12%接受安慰剂的患者出现了高血糖（无显著性差异）。

较早期的随机对照试验规模较小，在1993年至2011年间进行。其中两项是多中心研究，另外两项是单中心研究。所有研究都将氢化可的松与安慰剂进行了比较，其中三项研究持续给药7天，另一项则仅给药1天。在长期治疗研究中，剂量范围为每天240至300毫克，而在单剂量研究中为10毫克/公斤。当综合所有研究数据时，ICU死亡率显著降低，风险比为0.36（95%置信区间0.16–0.82）。2019年的荟萃分析发现，辅助性低剂量皮质醇与所有原因导致的sCAP的有利结果相关，包括全因死亡率、脓毒症休克的发生率以及对机械通气的需求，且没有增加不良事件的风险。结合其他四项研究的数据，采用多日给药，脓毒性休克的风险比为0.15（95%CI为0.06-0.38）。Confalonieri等人的研究包括了24名随机接受200毫克氢化可的松冲击剂量，随后以10毫克/小时的速度持续7天的患者，

与接受安慰剂的24名患者进行了比较。到了第8天，与安慰剂组相比，接受皮质醇治疗的患者在氧合（PaO2/FiO2比率）和胸部X光评分上有显著改善，同时延迟性败血性休克、住院时间以及死亡率（ICU和医院）也有所减少。

所评估的结果被认为是临床上重要的，并且对患者有益。死亡率是最重要的益处；然而，住院时间、影像学改善以及机械通气的持续时间也对患者有直接益处。这是对干预措施的条件性推荐。期望的效果很大；然而，证据的质量低，偏倚风险高。这一推荐基于几项随机对照试验（RCTs），其中大多数参与者被收入重症监护病房（ICU）。

其他考虑因素

皮质醇广泛可用且价格低廉。鉴于其适度的成本，多年来皮质醇已被考虑用于死亡率高的患者群体。在肺炎严重指数风险类别IV/V的患者中，皮质醇和抗生素策略与单独使用抗生素相比，节省了70587美元，并且有82.6%的可能性被认为是成本效益的。根据一项成本效益研究，使用皮质醇将与在sCAP患者中节省相关，但sCAP患者伴有休克的效果仍然未知。

建议的研究重点

• 确定哪种皮质醇在平衡潜在的不良反应和包括不同类型的病原体方面表现出更好的特性。

• 确定那些患者的表型和生物标志物，这将有助于识别谁最能从使用皮质醇中受益（以及使用哪种类型：氢化可的松、甲基强的松龙等）。

• 确定皮质醇使用的长期效果（对ICU获得性肌病/多发性神经病、谵妄的影响）以及可能的长期结果，包括肺功能和恢复情况。

问题7：使用对耐药病原体的预测评分是否会导致更适当的治疗和改善的结果（死亡率、治疗失败、抗生素治疗持续时间、ICU住院时间延长）？

证据概述和理由

根据与医疗相关的肺炎（HCAP）定义，国际指南推荐对这些患者使用针对耐药病原体（DRP）的经验性治疗，并建议不再使用这个定义。为了更好地为可能耐药的患者定制经验性抗生素选择，几项研究已经确定了可重复的风险因素，这些风险因素可以归类为四类：与医疗暴露相关的病原体获得；定植持续（免疫抑制、慢性肺病、定植或感染耐药病原体的历史）；抗生素介导的选择性压力促进耐药性；以及改变宿主生理的因素（认知/神经障碍、抑制胃酸等）。

这些风险因素已被计算出来，用于创建风险预测模型，这些模型已被证明可以准确估计DRP（糖尿病视网膜病变）的风险。在最近的一篇系统综述中，识别了14种已发表的DRP风险预测方法，其中八种经过了外部验证。这些方法的特点是高敏感性和通常较低的特异性，这可能有利于过度治疗。然而，这些评分中的大多数具有阴性预测值（大多数超过90%），这表明它们的使用可能允许广泛使用治疗方案，并且可以节省一部分低风险评分的患者。只有两种这些风险预测评分的前瞻性实施结果已经发表。Maruyama等人进行的前瞻性多中心队列研究，该研究包括了1089名患者，以评估Niederman和Brito提出的算法是否能在维持良好结果的同时避免对sCAP（社区获得性肺炎）患者过度使用广谱治疗。在894例CAP（社区获得性肺炎）的亚组中（DRP发生率为6.3%），依从性为80.3%；然而，只有2.7%的患者接受了不适当的治疗。尽管在16.3%的病例中，协议推荐使用广谱抗生素，但有28.9%的患者接受了治疗。因此，该算法提供了准确的建议，而没有在不遵循协议时促进抗生素的过度使用。Webb等人进行了一项准实验前后实施研究，使用了电子CAP临床决策支持（ePNa）和DRIP评分。共分析了2169例成人入院病例。尽管ePNa对死亡率、住院时间和成本的平均效果在统计上不显著，但使用DRIP评分与减少广谱抗生素使用相关（OR 0.62，95% CI 0.39-0.98；p=0.039）。需要进一步的高质量研究来证实这些发现。

不充分和不必要的抗生素谱使用都与不良结果相关。准确预测哪些患者需要DRP覆盖是一个重要的临床目标。及时开始适当的抗菌治疗是严重感染初期管理的基石。在有败血症和败血性休克的患者中未能开始适当的经验性治疗，与显著增加的发病率和死亡率相关。相反，广谱抗生素可以促进抗菌药物耐药性；在社区获得性肺炎（CAP）中不必要的使用与更高的死亡率、更长的住院时间、更高的成本以及增加的艰难梭菌感染风险相关。

早期使用窄谱、指南推荐的抗菌治疗方案与降低死亡率相关[98]。然而，抗菌药物耐药性的令人担忧的增长，以及观察到接受不适当初始抗生素谱治疗的患者死亡率增加，导致了脓毒症指南推荐使用广谱抗生素。因此，为了覆盖多重耐药菌株（DRP），如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌和嗜麦芽窄食单胞菌等，社区获得性肺炎（CAP）的广谱抗生素使用显著增加。在多国的MRSACAP 全球倡议（GLIMP）队列中，MRSA的全球流行率为3%，在美国的流行率较高，为5%。铜绿假单胞菌的流行率为4%，而肠杆菌的流行率为6%，其中19%是耐多药的。在另一项包括54个国家的3193名确诊为CAP的患者的点流行率研究中，铜绿假单胞菌和耐药铜绿假单胞菌的流行率分别为4.2%和2%。

其他考虑因素

使用DRP预测模型指导关于非核心病原体覆盖的sCAP患者治疗决策，可以通过多种方式降低成本。首先，它可能降低不适当治疗的比率，并与改善的患者结果和较低的医疗成本相关。其次，使用DRP预测评分可能有利于在低风险评分的患者中选择窄谱治疗。因此，它可能与由于减少昂贵药物采购和降低多重耐药细菌出现风险而产生的较低直接成本相关，这可能会进一步增加成本。然而，使用窄谱抗菌药物的成本效益尚未明确证明。

建议的研究重点

• 前瞻性研究中，研究人员探讨了使用特定的临床评分来指导关于耐药菌覆盖的药物治疗决策，是否可能改变充分的抗菌治疗率和患者的结果。

问题8：患有社区获得性肺炎（sCAP）和吸入风险因素的患者，如果接受基于风险的治疗方案而不是标准的sCAP抗生素治疗，他们的结果（死亡率、住院时间、治疗失败）是否会更好？

证据概述和理由

目前没有关于社区获得性肺炎（sCAP）和疑似吸入性肺炎的数据（无论是随机的还是非随机的），来比较标准治疗和针对厌氧菌的特定治疗。大多数标准抗生素方案（例如，β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类和莫西沙星）都包含了一些抗厌氧菌的覆盖范围，这也是为什么专门针对厌氧菌的方案并不更有效的原因。标准的sCAP治疗方案确实根据多重耐药风险对患者进行了分层。然而，它并没有提供特定的厌氧菌治疗，尽管许多药物作为其广谱性质的一部分确实提供了覆盖。最近的一篇综述建议，如果患者口腔卫生状况不佳，可能是厌氧菌的口腔来源，应使用具有抗厌氧活性的药物（如氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、莫西沙星或碳青霉烯类）

根据现有的数据，对于任何严重程度的吸入性肺炎都不需要特殊的抗厌氧菌治疗。在一些研究中， CAP的标准治疗方案和专门针对厌氧菌的治疗方案都同样有效；然而，没有一项研究专门针对重症社区获得性肺炎（sCAP）。一项系统回顾显示，许多疗法都有疗效。然而，没有任何一种疗法在任何特定的结果方面具有优势，因此没有提供数据直接回答PICO问题。厌氧菌覆盖具有潜在的价值，因为口咽部的细菌，如链球菌、拟杆菌属、镰刀菌属和普氏菌属，可能会被吸入并导致CAP的发病。在有吸入风险的老年患者中，如来自养老院和需要ICU护理的患者，肺泡灌洗采样显示，革兰氏阴性菌和厌氧菌分别在49%和16%。

在肺脓肿中，厌氧菌对克林霉素的反应比其他抗生素更好。然而，在吸入性肺炎的情况下，情况似乎并非如此。目前尚无针对sCAP（严重社区获得性肺炎）患者的吸入性肺炎的前瞻性、随机和对照研究。然而，对不同程度的吸入性肺炎进行的研究中，将抗厌氧菌治疗与通常用于CAP（社区获得性肺炎）的抗生素进行了比较。这些研究显示了克林霉素、氨苄西林/舒巴坦和碳青霉烯类抗生素（轻度至中度肺炎的随机对照试验）；氨苄西林/舒巴坦和阿奇霉素（前瞻性队列，非随机）；美罗培南和头孢吡肟（开放标签，随机）；头孢曲松和氨苄西林/舒巴坦（回顾性，非随机）；以及莫西沙星和左氧氟沙星/甲硝唑（开放标签，随机）之间的等效性。综合考虑，没有证据支持标准推荐的sCAP治疗方案会比任何专门针对厌氧菌的方案效果差。

其他考虑因素

基本上所有的抗生素方案都会增加艰难梭菌感染的风险。此外，对于选择治疗社区获得性肺炎（sCAP）的抗生素时，除非是为腔卫生状况不佳的患者选择上述特定药物，否则怀疑有吸入性肺炎并不会增加额外的复杂性。

建议的研究重点

• 临床特征可以帮助区分吸入性肺炎与化学性肺炎。

• 确定治疗持续时间，特别是即使在侵入性机械通气的患者中，短期疗程是否也会有益。

• 有助于区分吸入性肺炎和化学性肺炎的生物标志物。

结论

用于诊断和治疗成年CAP（社区获得性肺炎）患者。然而，它们并不适用于sCAP（严重社区获得性肺炎）患者。参与制定本文件的学会认为，由于中度和重症sCAP患者之间治疗效果可能存在差异，这类患者将从特定的建议中受益。

这些是针对重症社区获得性肺炎（sCAP）患者的首次发布的指南。文献中还有其他已发布的指南；然而，本文档旨在关注社区获得性肺炎患者中最严重的情况。当前的建议将惠及处理重症患者护理的医生，并将有助于标准化目前对sCAP的治疗和管理。实施显然具有挑战性，取决于分配的医疗保健系统和资源；然而，这些指南提供了清晰、专注且简洁的建议，最严重的疾病和死亡风险的患者将从中受益。

参考文献（略）